Prospect SANDIMMUN NEORAL, capsule

• ATC
• Precautii
• Sarcina si alaptare
• Actiune terapeutica
• Interactiuni
• Supradozare
• Farmacocinetica
• Compozitie
• Forma de prezentare
• Dozare
• Indicatii
• Contraindicatii
• Reactii adverse
• Farmacodinamica

Producator: Novartis

• IMURAN, fiole
• CELLCEPT, tablete

ATC

L04AA - IMUNOSUPRESOARE SELECTIVE

Precautii

Sandimmun Neoral-ul trebuie prescris doar de medici cu experienta in terapia imunosupresoare si care pot asigura o supraveghere ulterioara corespunzatoare, inclusiv examen fizic complet si regulat, masurarea presiunii sanguine si controlul parametrilor de laborator de siguranta. Pacientii transplantati care primesc Sandimmun Neoral trebuie supravegheati in saloane dispunand de toate dotarile de laborator si aparatura de terapie intensiva necesare. Medicul raspunzator de terapia de intretinere trebuie sa primeasca informatii complete pentru supravegherea ulterioara a pacientului. Concentratul pentru perfuzie i.v. contine ulei de ricin polioxietilat, care poate provoca reactii anafilactoide. Aceste reactii constau in: eritemul fetei si al toracelui superior, tulburari respiratorii acute cu dispnee si wheezing, modificari ale presiunii sanguine si tahicardie. Este deci necesara o deosebita precautie la pacientii care au fost tratati anterior prin injectii sau perfuzii i.v. cu preparate continand ulei de ricin polioxietilat (ex.: un preparat cu Cremophor-EL) si la pacientii predispusi la alergii. Astfel, pacientii tratati cu Sandimmun Neoral i.v. trebuie sa fie sub continua observatie cel putin in primele 30 de minute dupa inceperea perfuziei si la intervale frecvente dupa aceea. Daca apare anafilaxie, perfuzia trebuie intrerupta. Trebuie sa existe la indemana la patul bolnavului solutia apoasa de adrenalina 1:1000 si o sursa de oxigen. S-a folosit de asemenea cu succes administrarea profilactica a unui antihistaminic (blocant H1, H2) inainte de administrarea Sandimmun Neoral-ului i.v., pentru a preveni reactiile anafilactoide. Formele orale de Sandimmun Neoral nu contin ulei de ricin polioxietilat. Sandimmun Neoral-ul nu trebuie administrat impreuna cu alti agenti imunosupresori, cu exceptia corticosteroizilor. Totusi, unele centre folosesc Sandimmun Neoral impreuna cu azatioprina si corticosteroizi sau alti agenti imunosupresori (toti in doze scazute), in scopul de a reduce riscul disfunctiei renale sau modificarile histopatologice renale provocate de Sandimmun Neoral (paragraful urmator). Cand se foloseste Sandimmun Neoral cu alti agenti imunosupresori, exista riscul imunosupresiei excesive, care poate duce la o susceptibilitate sporita la infectii si la aparitia limfoamelor. Ca o complicatie frecventa si potential grava, poate aparea o crestere a creatininei si ureei in ser in timpul primelor cateva saptamani de tratament cu Sandimmun Neoral. Aceste modificari functionale depind de doza si sunt reversibile, raspunzand de obicei la reducerea dozei. In timpul tratamentului de lunga durata, unii pacienti pot prezenta modificari histopatologice renale (ex.: fibroza interstitiala), care la pacientii cu transplant renal trebuie diferentiate de leziunile datorate respingerii cronice. Sandimmun Neoral-ul poate, de asemenea, provoca cresteri dependente de doza si reversibile ale bilirubinei din ser si, ocazional, ale enzimelor hepatice. Este necesara monitorizarea atenta a parametrilor adecvati pentru evaluarea functiilor renala si hepatica. Valorile anormale ale acestora pot necesita reducerea dozei. Pentru monitorizarea nivelelor de ciclosporina in sangele integral este de preferat trusa Sandimmun Neoral, care utilizeaza anticorpul monoclonal specific (dozarea medicamentului original), desi se poate folosi si metoda HPLC, care dozeaza de asemenea medicamentul original. Daca se foloseste plasma sau ser, trebuie respectat un protocol de separare standard (timp si temperatura). Pentru monitorizarea initiala a pacientilor cu transplant de ficat se va folosi anticorpul monoclonal specific sau se vor face dozari paralele folosind atat anticorpul monoclonal specific, cat si pe cel nespecific, pentru a stabili o doza care sa asigure o imunosupresie adecvata. Concentratia ciclosporinei in sange, plasma sau ser este doar unul dintre numerosii factori care contribuie la starea clinica a pacientului. Rezultatele vor servi, asadar, doar ca ghid pentru dozare, coroborate cu parametrii clinici si de laborator. Se pune la dispozitie, la cerere, un ghid practic detaliat pentru monitorizarea Sandimmun Neoral-ului. Monitorizarea regulata a presiunii sanguine este necesara in timpul tratamentului cu Sandimmun Neoral; daca apare hipertensiune, se va administra un tratament antihipertensiv corespunzator. Deoarece s-a observat, in ocazii rare, ca Sandimmun Neoral-ul produce o crestere usoara si reversibila a lipidelor din sange, se recomanda determinarea lipidelor inaintea tratamentului si dupa prima luna de tratament. Daca nivelul lipidelor a crescut, se va reduce cantitatea de grasimi din alimentatie si chiar doza de medicament, daca este necesar. Pacientii tratati cu Sandimmun Neoral trebuie sa evite ingerarea de cantitati mari de potasiu prin regimul alimentar si nu vor lua medicamente care contin potasiu sau diuretice care economisesc potasiul. Deoarece Sandimmun Neoral-ul provoaca ocazional hiperkaliemie sau poate agrava hipekaliemia existenta, se recomanda monitorizarea potasiului din ser, in special la pacientii cu disfunctie renala grava. Este necesara precautie la pacientii cu hiperuricemie. In timpul tratamentului cu Sandimmun Neoral, vaccinarea poate fi mai putin eficienta, iar folosirea vaccinurilor cu virus viu atenuat trebuie evitata. A nu se lasa la indemana copiilor!

Sarcina si alaptare

Ciclosporina nu este teratogena pentru animale. Nu detinem inca suficiente date referitoare la efectele Sandimmun Neoral la femeile gravide. Din datele pe care le detinem asupra transplanturilor de organe, s-a constatat ca, in comparatie cu terapia traditionala, tratamentul cu Sandimmun Neoral nu prezinta riscuri crescute in privinta cursului si rezultatului sarcinii. Ciclosporina trece in laptele mamei, asadar femeile care iau Sandimmun Neoral nu trebuie sa alapteze.

Actiune terapeutica

Agent imunosupresor.

Interactiuni

Trebuie avut grija la folosirea Sandimmun Neoral-ului impreuna cu compusi despre care se stie ca au efecte nefrotoxice, ex. aminoglicozide, amfotericina B, ciprofloxacina, melfalan si trimetoprim. Deoarece antiinflamatoarele nesteroidice administrate singure pot afecta negativ functia renala, combinarea acestora cu Sandimmun Neoral sau cresterea dozei trebuie insotite la inceput de o monitorizare foarte atenta a functiei renale. Sandimmun Neoral-ul poate creste potentialul toxic muscular al lovastatinei si al colchicinei, manifestat inclusiv prin dureri si slabiciune musculara. Se va analiza atent necesitatea administrarii acestora impreuna cu Sandimmun Neoral. Se cunosc mai multi agenti care cresc sau descresc concentratia ciclosporinei in plasma sau sangele integral prin inhibitia sau inductia competitiva a enzimelor hepatice implicate in metabolismul si excretia Sandimmun Neoral-ului, in special citrocromul P-450. Agentii despre care se stie ca maresc concentratia ciclosporinei in plasma sau sange integral includ: ketoconazolul, unele antibiotice macrolide (printre care eritromicina si josamicina), doxiciclina, anticonceptionalele orale, propafenona si unii blocanti ai canalelor de calciu, dintre care diltiazem, nicardipin si verapamil. Deoarece nifedipina poate provoca hiperplazie gingivala, se recomanda evitarea ei la pacientii care fac hipertrofie gingivala in timpul tratamentului cu Sandimmun Neoral. Agentii despre care se stie ca descresc concentratia de ciclosporina in plasma sau sange integral includ: barbituricele, carbamazepina, fenitoina, metamizolul, rifampicina, nafcilina, sulfadimidina si trimetroprimul administrate intravenos (dar nu si oral). Daca nu se poate evita administrarea combinata, sunt esentiale monitorizarea atenta a concentratiei de ciclosporina in sange si modificarile corespunzatoare ale dozei de Sandimmun Neoral. S-a observat ca Sandimmun Neoral-ul reduce clearance-ul prednisolonului, in timp ce, dimpotriva, terapia cu doze mari de metilpredinisolon poate creste concentratia de ciclosporina in sange.

Supradozare

Exista putine date referitoare la supradozarea Sandimmun Neoral-ului. Poate aparea disfunctie renala, care este de asteptat sa dispara dupa incetarea tratamentului. Daca se recomanda, vor fi luate masuri generale de sustinere. Eliminarea se poate realiza doar prin masuri nespecifice, incluzand lavaj gastric, deoarece Sandimmun Neoral-ul nu este dializabil in masura prea mare si nici nu este eliminat corespunzator prin hemoperfuzie cu carbune vegetal.

Farmacocinetica

Dupa administrarea orala a Sandimmun Neoral-ului (capsulele si solutia orala fiind forme bioechivalente), se ating concentratii maxime in sange in 1-6 ore. Biodisponibilitatea absoluta a formelor orale este de 20-50% in stare de echilibru. Ciclosporina este distribuita mult in afara volumului sanguin. In sange, 3-47% se afla in plasma, 4-9% in limfocite, 5-12% in granulocite si 41-58% in eritrocite. In plasma, circa 90% se fixeaza pe proteine, in special pe lipoproteine. Ciclosporina este biotransformata extensiv in circa 15 metaboliti. Nu exista o cale metabolica principala unica. Eliminarea este in principal biliara, doar 6% din doza orala fiind excretata in urina, din care doar 0,1% sub forma nemodificata. Perioada de eliminare terminala din sange este de circa 19 ore, indiferent de doza sau cale de administare.

Compozitie

Substanta activa: ciclosporina.

Forma de prezentare

Cutie cu 10 fiole de 1 ml continand 50 mg ciclosporina. Cutie cu 50 capsule continand 25 mg ciclosporina. Cutie cu 50 capsule continand 50 mg ciclosporina. Flacon cu 50 ml solutie orala continand 100 mg/ml.

Dozare

Pentru inducerea remisiunii, doza initiala recomandata este de 2,5 mg/kg corp pe zi, oral, in doua doze. Daca nu se obtine ameliorare dupa o luna, doza zilnica poate fi crescuta gradat, dar nu trebuie sa depaseasca 5 mg/kg corp. Tratamentul trebuie intrerupt la pacientii la care nu se poate obtine un raspuns suficient al leziunilor psoriazice in interval de 6 saptamani cu 5 mg/kg corp pe zi sau la cei la care doza eficienta nu este compatibila cu masurile de siguranta date mai jos (vezi "Avertizare"). Dozele initiale de 5 mg/kg corp pe zi se justifica la pacientii a caror stare necesita o ameliorare rapida. Pentru tratamentul de intretinere, dozele trebuie adaptate individual pana la nivelul minim eficient si nu trebuie sa depaseasca 5 mg/kg corp pe zi.

Indicatii

Transplant. Boli autoimune.

Contraindicatii

Hipersensibilitate la ciclosporina. Cand se foloseste concentratul pentru perfuzie intravenoasa: hipersensibilitate la ulei de ricin polioxietilat. (Vezi "Compozitie" si "Precautii".)

Reactii adverse

Depind de obicei de doza si raspund la reducerea dozei. Printre cele mai frecvent observate se numara: hipertricoza, tremorul, afectarea functiei renale (vezi "Precautii"), hipertensiunea (in special la transplantul de inima), disfunctia hepatica, oboseala, hipertrofia gingivala, tulburarile gastrointestinale (anorexie, greata, varsaturi, diaree) si senzatia de arsura la maini si picioare (de obicei in prima saptamana de tratament). Pot aparea, ocazional, cefalee, reactii cutanate posibil de natura alergica, anemie usoara, hiperkaliemie, hiperuricemie, hipomagnezemie, crestere in greutate, edeme, pancreatita, parestezii, convulsii, dismenoree sau amenoree reversibile. S-au observat, rar, crampe musculare, slabiciune musculara sau miopatie. In special la pacientii cu transplant de ficat, s-au observat semne de encefalopatie, tulburari de vedere si miscare si afectarea starii de constienta. Nu s-a stabilit inca daca aceste modificari se datoreaza Sandimmun Neoral-ului, bolii sau altor conditii. In cazuri rare, s-a observat trombocitopenie la unii pacienti, asociata cu anemie hemolitica microangiopatica si afectarea functiei renale (sindrom uremic hemolitic). Au aparut neoplazii si tulburari limfoproliferative, dar incidenta si distributia lor sunt similare celor observate la pacientii tratati cu imunosupresoare conventionale.

Farmacodinamica

Ciclosporina (cunoscuta si ca ciclosporina A) este o polipeptida ciclica, formata din 11 aminoacizi. Este un agent imunosupresor puternic, care la animale prelungeste supravietuirea transplanturilor alogenice de piele, inima, rinichi, pancreas, maduva osoasa, intestin subtire sau plamani. Studiile facute arata ca ciclosporina inhiba aparitia reactiilor mediate celular, inclusiv: imunitatea dirijata impotriva alogrefelor, hipersensibilitatea cutanata intarziata, encefalomielita alergica experimentala, artrita produsa de adjuvantul Freund, reactia grefa-contra-gazda (GVHD) si, de asemenea, productia de anticorpi dependenta de limfocitele T. La nivel celular, inhiba productia si eliberarea de limfokine, inclusiv de interleukina 2 (factorul de crestere al limfocitelor T, TCGF). Ciclosporina pare sa blocheze limfocitele aflate in repaus in faza G0 sau G1 a ciclului celular si inhiba eliberarea provocata de antigen a limfokinelor de catre celulele T activate. Toate dovezile de care dispunem arata ca ciclosporina actioneaza in mod specific si reversibil asupra limfocitelor. Spre deosebire de agentii citostatici, nu inhiba hematopoieza si nu afecteaza functia celulelor fagocitare. Pacientii tratati cu Sandimmun Neoral sunt mai putin predispusi la infectii decat cei tratati cu alte imunosupresoare. La om, au fost facute cu succes transplanturi de organe si de maduva osoasa, folosind Sandimmun Neoral pentru a preveni si a trata respingerea si reactia grefa-contra-gazda (GVHD). Efectele benefice ale tratamentului cu Sandimmun Neoral au fost dovedite si intr-o varietate de conditii care sunt cunoscute, sau pot fi considerate, ca fiind de origine autoimuna.