Prospect ROFERON-A, flacon injectabil

• ATC
• Proprietati farmacocinetice
• Precautii
• Sarcina si alaptare
• Prezentare farmaceutica
• Actiune terapeutica
• Mod de administrare
• Interactiuni
• Supradozare
• Indicatii
• Instructiuni de utilizare
• Contraindicatii
• Reactii adverse

Producator: F. Hoffmann-La Roche

• POLIDIN, suspensie injectabila
• NEUPOGEN, solutie injectabila
• INTRON A, flacon injectabil
• LEUCO-4, comprimate
• TP-1 SERONO, fiole
• LEUCOMAX, pulbere liofilizata

ATC

L03AA - CYTOKINE

Proprietati farmacocinetice

Farmacocinetica Roferon-A la animale (maimuta, caine si soarece) este similara cu cea constatata la om. Absorbtie: Fractionarea aparenta dupa injectarea i.m. sau s.c. este mai mare de 80%. La 3,8 ore dupa administrarea i.m. a 36 milioane UI, concentratiile serice maximale sunt cuprinse intre 1500 si 2580 pg/ml (media: 2020 pg/ml) si la 7,3 ore dupa administrarea subcutanata a 36 milioane UI, de la 1250 la 2320 pg/ml (media: 1730 pg/ml). Distributie: Farmacocinetica produsului Roferon-A la om este lineara in domeniul unei doze de 3-198 milioane UI. Dupa administrarea prin perfuzare intravenoasa a 36 milioane UI la subiecti sanatosi, volumul de distributie in starea de echilibru a fost cuprins intre 0,223 si 0,748 l/kg (valoare medie: 0,41 l/kg). Concentratiile serice de interferon alfa-2a, variaza considerabil de la un individ la altul, atat in cazul voluntarilor sanatosi, cat si in cazul pacientilor cu metastaze. Metabolism si eliminare: Catabolismul renal reprezinta modalitatea principala de eliminare a interferonului alfa; excretia biliara si metabolismul hepatic nu joaca decat un rol secundar in eliminarea interferonilor alfa. La subiectii sanatosi, timpul de injumatatire prin eliminare a interferon alfa-2a a fost de 3,7-8,5 ore (media: 5,1 ore), iar clearance-ul sistemic total, de 2,14-3,62 ml/kg/min (media: 2,79 ml/kg/min), dupa administrarea prin perfuzare intravenoasa a 36 milioane UI. Farmacocinetica in situatii clinice particulare: In cazul pacientilor avand tumori cu metastaze sau hepatita cronica activa de tip B, farmacocinetica interferonului alfa-2a este similara cu cea a voluntarilor sanatosi, dupa administrarea unei doze unice i.m. Cresterile concentratiilor serice in functie de doza au fost observate dupa administrarea unor doze unice de pana la 198 milione UI. Nu s-au constatat modificari in ceea ce priveste distributia sau eliminarea interferonului alfa-2a in cazul dozelor administrate de doua ori pe zi (0,5-36 milioane UI), o data pe zi (1-54 milioane UI) sau de trei ori pe saptamana (1-136 milioane UI), o perioada de pana la 28 de zile. In cazul unor pacienti avand tumori cu metastaze, administrarea intramusculara a uneia sau mai multor doze de Roferon-A timp de pana la 28 de zile a determinat o crestere a concentratiei principiului activ in ser, aceasta fiind de doua pana la patru ori mai mare decat cea rezultata dupa administrarea unei doze unice. Nu au fost observate modificari in ceea ce priveste parametrii de distributie sau eliminare in cazul diferitelor scheme de tratament.

Precautii

Roferon-A trebuie administrat sub supravegherea unui medic specialist, cu experienta in controlul indicatiei respective. Controlul adecvat al terapiei si complicatiilor acesteia se poate face doar atunci cand sunt disponibile unitati speciale de diagnostic si tratament. Pacientii trebuie informati nu numai despre beneficiile terapiei cu Roferon-A, ci si despre faptul ca vor suferi probabil reactii adverse. In cazul existentei de disfunctii usoare sau medii renale, hepatice sau medulare, este necesara o monitorizare atenta a acestor functii. Este recomandata monitorizarea periodica neuropsihiatrica a tuturor pacientilor. S-a observat in cazuri rare un comportament suicidar la pacientii care beneficiau de tratament cu Roferon-A; in astfel de cazuri se recomanda intreruperea tratamentului. O atentie deosebita trebuie acordata administrarii Roferon-A pacientilor cu depresie medulara severa, acesta avand un efect supresiv asupra maduvei osoase, cauzand scaderea numarului leucocitelor, in particular al granulocitelor, a trombocitelor, si, mai putin frecvent, a concentratiei hemoglobinei. Acestea pot duce la cresterea riscului aparitiei infectiilor sau hemoragiilor. Este importanta monitorizarea acestor situatii la pacienti, cat si efectuarea de examene hematologice complete periodice in cursul terapiei cu Roferon-A, atat la inceputul terapiei, cat si la intervale adecvate in cursul terapiei. La pacientii carora li s-a efectuat un transplant (de exemplu un transplant renal sau de maduva osoasa), imunosupresia terapeutica poate fi slabita datorita efectului imunostimulator al interferonului. Folosirea interferonului alfa a fost rareori asociata cu exacerbarea sau producerea de psoriazis. In cazuri rare, dupa tratamentul cu Roferon-A, s-au raportat disfunctii hepatice grave si insuficienta renala. Hiperglicemia a fost observata in cazuri rare la pacientii tratati cu Roferon-A. Pacientii care prezinta astfel de simptome vor trebui sa faca teste ale nivelului glicemiei, periodic. Pacientii cu diabet zaharat pot necesita o adaptare a regimului antidiabetic. In cursul tratamentului cu interferon, s-a raportat formarea de categorii diferite de autoanticorpi. Manifestarile clinice ale bolii autoimune in cursul tratamentului cu interferon se constata mai frecvent la subiectii predispusi la aparitia tulburarilor autoimune. Fenomene autoimune, ca de exemplu vasculita, artrita, anemia hemolitica, disfunctiile tiroidiene si sindromul de lupus eritematos au fost observate in cazuri rare la pacientii care beneficiau de tratament cu Roferon-A. Utilizarea de Roferon-A la copii nu este recomandata, deoarece inocuitatea si eficienta la copii nu au fost inca bine stabilite. In functie de doza si de schema de tratament, cat si de reactia individuala la produs, Roferon-A poate influenta viteza de reactie, care ar putea influenta anumite operatii, ca de exemplu conducerea unui autovehicul, actionarea unor masini etc.

Sarcina si alaptare

Femeile si barbatii tratati cu Roferon-A trebuie sa practice metode eficiente de contraceptie. In cursul sarcinii, Roferon-A trebuie administrat doar daca beneficiul pentru femeie justifica potentialul risc pentru fat. Desi studiile pe animale nu indica Roferon-A ca fiind teratogen, nu poate fi exclusa o posibila afectare a fatului, la administrarea in cursul sarcinii. S-a constatat un efect abortiv la administrarea de doze mult mai mari de Roferon-A decat cele recomandate clinic, la maimute gestante rhesus, la jumatatea perioadei de gestatie. Nu se stie daca acest medicament este excretat in laptele uman. Luand in considerare importanta pentru mama a medicamentului, se va decide fie intreruperea alaptarii, fie intreruperea administrarii medicamentului.

Prezentare farmaceutica

Roferon-A se prezinta sub forma de pulbere sterila pentru reconstituire, in flacoane continand o doza unica. Fiecare flacon contine 3; 4,5; 6; 9 sau 18 milioane UI (milioane unitati internationale) de interferon alfa-2a liofilizat, 9 mg de clorura de sodiu si 5 mg de albumina serica umana. Solutia este reconstituita inainte de utilizare prin adaugarea a 1 ml de apa sterila pentru injectare. Kit pentru injectare, care contine: 1 flacon continand 3; 4,5; 6; 9 sau 18 milioane UI; 1 fiola a 1 ml de apa distilata pentru injectare; 1 seringa de 2 ml, 1 ac 40-8/10, pentru injectare i.m. (verde), 1 ac 16-5/10, pentru injectare s.c. (portocaliu).

Actiune terapeutica

Roferon-A poseda multe din proprietatile preparatelor de asa-numit interferon alfa uman natural. Efectul antiviral al Roferon-A rezulta din inducerea unei rezistente la nivel celular fata de infectiile virale si din modularea activitatii sistemului imun care neutralizeaza virusurile sau elimina celulele infectate de virusuri. Mecanismul esential, responsabil de activitatea antitumorala a Roferon-A, nu este cunoscut inca. Totusi, s-au constatat o serie de modificari ale celulelor tumorale tratate cu Roferon-A: celulele HT 29 prezinta o reducere importanta a sintezei ADN, ARN si a proteinelor. Roferon-A a demonstrat ca are o actiune antiproliferativa asupra diferitelor tumori umane in vitro si de inhibare a cresterii anumitor tumori umane transplantate la soareci de laborator fara par. Au fost testate un numar limitat de serii de celule tumorale transplantate la soareci de laborator fara par pentru a se verifica reactia la Roferon-A. In vivo, activitatea antiproliferativa a Roferon-A a fost studiata pe tumori inclusiv carcinom mucoid de san si adenocarcinom de cecum, colon si prostata. Gradul activitatii antiproliferative este variabil. Spre deosebire de alte proteine umane, multe din efectele interferonului alfa-2a, sunt partial sau complet suprimate in conditiile testarii la alte specii de animale. Totusi, o semnificativa activitate antivirus vaccinal a fost indusa la maimutele rhesus, tratate in prealabil cu interferon alfa-2a.

Mod de administrare

Leucemia cu celule paroase: Tratament initial: 3 milioane UI pe zi, administrat subcutanat sau intramuscular, timp de 16-24 saptamani. In cazul aparitiei intolerantei, fie se va reduce doza zilnica la 1,5 milioane UI, fie se va modifica schema de tratament, respectiv se va administra de trei ori pe saptamana, sau se vor lua simultan cele doua masuri. Tratament de intretinere: 3 milioane UI, de trei ori pe saptamana, pe cale subcutanata sau intramusculara. In caz de intoleranta, se va reduce doza la 1,5 milioane UI de trei ori pe saptamana. Durata tratamentului: Tratamentul trebuie efectuat aproximativ sase luni, dupa care medicul va trebui sa aprecieze daca pacientul a raspuns la terapie, si deci continuarea tratamentului este justificata, sau daca acesta nu a raspuns la terapie, si atunci tratamentul trebuie intrerupt. Unii pacienti au fost tratati pana la 20 de luni, fara intrerupere. Durata optima de tratament cu Roferon-A, in cazul leucemiei cu celule paroase, nu a fost inca determinata. Nota: Administrarea subcutanata este recomandata in cazul pacientilor trombocitopenici (numar de trombocite mai mic de 50 x 1 miliard/l) sau la pacienti cu risc de hemoragie. Doza minima eficace de Roferon-A, pentru tratamentul leucemiei cu celule paroase, nu a fost inca stabilita. Hiperplazie multipla a tesutului mieloid: Roferon-A se va administra in doze de 3 milioane UI de trei ori pe saptamana, prin injectare intramusculara sau subcutanata. In functie de tolerabilitatea individuala a fiecarui pacient, doza poate fi marita saptamanal, pana la doza maxima tolerata (9-18 milioane UI), administrata de trei ori pe saptamana. Aceasta schema de tratament poate fi aplicata in continuare o perioada nelimitata, daca nu apare o evolutie rapida a maladiei sau o intoleranta severa. Limfom cutanat cu celule T: Tratamentul cu Roferon-A poate da rezultate bune la pacientii cu limfom cutanat cu celule T care anterior nu au raspuns la alte modalitati de tratament. Tratament initial: Roferon-A trebuie administrat prin injectare subcutanata sau intramusculara, si, in cazul pacientilor de 18 ani sau peste aceasta varsta, doza trebuie crescuta gradual, pana la 18 milioane UI pe zi, pentru o durata totala de tratament de 12 saptamani, conform schemei urmatoare:

Interactiuni

Alfa-interferonii pot afecta procesele metabolice oxidative reducand activitatea enzimelor citocrome P450 microsomale hepatice. Acest aspect trebuie retinut la administrarea concomitenta cu medicamente metabolizate pe aceasta cale, desi relavanta clinica nu este clarificata inca. S-a raportat un clearance redus al teofilinei in contextul administrarii simultane de alfa-interferoni. Efectele neurotoxice, hematotoxice sau cardiotoxice ale medicamentelor administrate anterior sau simultan pot fi crescute de interferoni. Pot aparea interactiuni la administrarea concomitenta cu medicamente active la nivel central.

Supradozare

Nu a fost semnalat nici un caz de supradozare, dar dozele mari, repetate, de interferon se pot asocia cu letargie profunda, fatigabilitate, prostratie si coma. In astfel de situatii, pacientii trebuie spitalizati pentru observatie si tratament de sustinere adecvat. Pacientii, care au prezentat reactii adverse severe la Roferon-A, se restabilesc in cateva zile dupa intreruperea tratamentului, in conditiile unei ingrijiri adecvate. Coma a fost semnalata la 0,4% dintre pacientii neoplazici, in cursul experimentarii clinice a produsului.

Indicatii

Roferon-A este indicat pentru tratamentul: Neoplasmelor sistemului limfatic si hematopoietic: leucemie cu celule paroase, hiperplazie multipla a tesutului mieloid, limfom cutanat cu celule T, leucemie mieloida aflata in stadiul cronic, trombocitoza esentiala asociata cu boala mieloproliferativa, limfom non-Hodgkin in faza incipienta. Neoplasme solide: Pacienti cu sarcomul Kaposi, asociat SIDA, cu infectii oportuniste in antecedente, carcinomul cu celule renale recurent sau metastatic, melanomul malign metastatic. Maladii virale: Pacienti adulti cu hepatita cronica activa de tip B care au markeri de replicare virala, adica cei care sunt ADN-HBV polimeraza AND sau Ag HBe pozitivi; pacienti adulti cu hepatita cronica C (hepatita non-A, non-B) care sunt anticorpi HCV pozitivi si au nivele crescute ale alanin aminotransferazei (ALAT) serice fara decompensare hepatica (clasa Child A); condylomata acuminata.

Instructiuni de utilizare

Solutia trebuie reconstituita inainte de utilizare cu 1 ml de apa distilata pentru injectare. Acest produs nu contine nici un conservant. Pentru a evita orice posibilitate de contaminare, se recomanda a se utiliza flaconul doar pentru administrarea unei singure doze.

Contraindicatii

Roferon-A este contraindicat pacientilor cu: hipersensibilitate in antecedente la interferon alfa-2a recombinant sau la oricare dintre componentele preparatului; afectare severa cardiaca preexistenta sau cu boli cardiace in antecedente. Nu au fost observate efecte cardiotoxice directe, dar exista probabilitatea ca simptome acute, autolimitate (de exemplu febra, frisoane), asociate in mod frecvent administrarii de Roferon-A, sa exacerbeze afectiuni cardiace preexistente; disfunctie severa renala, hepatica sau medulara; atacuri cerebrale si/sau afectarea functionalitatii sistemului nervos central; hepatita cronica cu ciroza severa, decompensata, a ficatului; hepatita cronica care este sau a fost tratata de curand cu agenti imunosupresori, excluzand tratamentul prealabil de scurta durata cu corticoizi; pacienti cu leucemie mieloida cronica, avand rude cu complex major de histocompatibilitate identic, de la care un transplant alogenic de maduva osoasa este planificat sau posibil in viitorul apropiat.

Reactii adverse

Urmatoarea lista de reactii adverse se bazeaza pe informatii obtinute prin aplicarea tratamentului unor bolnavi cancerosi cu o mare varietate de procese maligne, deseori refractare la alte terapii si aflandu-se in stadii avansate ale bolii, a bolnavilor cu hepatita cronica B si a celor cu hepatita cronica C. Majoritatea pacientilor cancerosi au primit doze semnificativ mai mari decat cele recomandate in prezent, aceasta explicand probabil frecventa ridicata si severitatea reactiilor adverse la acest grup de pacienti, in comparatie cu pacientii cu hepatita B, la care reactiile adverse sunt de obicei tranzitorii, pacientii revenind la starea initiala in 1-2 saptamani de la incetarea tratamentului; caderea accentuata a parului mai poate continua cateva saptamani. Simptome generale: Majoritatea pacientilor au prezentat simptome pseudogripale, ca astenie, febra, frisoane, scaderea apetitului, dureri musculare, cefalee, artralgie si diaforesis. Aceste efecte secundare acute pot fi de obicei reduse sau eliminate prin administrarea simultana de paracetamol si tind sa se diminueze la continuarea terapiei sau la reducerea dozei; totusi, continuarea terapiei poate duce la letargie, slabiciune, fatigabilitate. Tractul gastrointestinal: Aproximativ doua treimi dintre bolnavii cancerosi au acuzat anorexie, iar o jumatate, greata. Voma, tulburarile de gust, uscaciunea gurii, scaderea in greutate, diareea si durerile abdominale, de intensitate mica sau moderata, au fost mai rar semnalate. Constipatia, flatulenta, hipermotilitatea sau pirozisul au fost de asemenea rar semnalate, iar reactivari ale ulcerului peptic si hemoragii gastrointestinale nepericuloase pentru viata pacientului au fost raportate in cazuri izolate. Alterarea functiei hepatice evidentiata in special prin cresterea valorii ALAT, dar si a fosfatazei alcaline, LDH si bilirubinei a fost observata si, in general, nu a necesitat modifica rea dozei. Au fost semnalate si cazuri rare de hepatita. La bolnavii cu hepatita B, modificarile transaminazelor semnalau de obicei o imbunatatire a starii clinice a pacientului. Sistemul nervos central: Ameteala, vertij, tulburari de vedere, scaderi ale functiei cerebrale, tulburari de memorie, depresie, somnolenta, confuzie mentala, tulburari comportamentale ca de exemplu anxietate si nervozitate si tulburari de somn - acestea sunt reactii adverse care nu se manifesta in mod obisnuit. Comportamentul suicidal, somnolenta puternica, convulsiile, coma, manifestarile secundare cerebrovasculare, ca si impotenta tranzitorie si retinopatia ischemica au fost complicatii rareori semnalate. Sistemul nervos periferic: Ocazional au fost semnalate parestezii, scaderea sensibilitatii, neuropatie, senzatie de mancarime si tremor. Aparatul cardiovascular si pulmonar: La o cincime din pacientii cancerosi s-au constatat: hipotensiune tranzitorie, pusee hipertensive pasagere, edeme, cianoza, aritmii, palpitatii si dureri toracice. Tusea si dispneea de intensitate medie au fost rareori semnalate. Au fost raportate si cazuri rare de edem pulmonar, insuficienta cardiaca globala, stop cardiorespirator si infarct miocardic. Bolnavii cu hepatita B au suferit rareori de complicatii cardiovasculare. Tegumentele, mucoasele si anexele: Reexacerbari ale herpesului labial, rash, prurit, uscaciunea tegumentului si mucoaselor, rinoree si epistaxis au fost rareori semnalate. Caderea usoara sau moderata a parului s-a constatat la aproximativ o cincime din pacienti, fiind reversibila la oprirea tratamentului. Tractul genitourinar: In rare situatii, s-a semnalat o scadere a functiei renale. Au fost observate tulburari electrolitice, in general, in asociatie cu anorexie sau deshidratare. Tulburarile au constat in special in proteinurie si o crestere a numarului de celule in sedimentul urinar. In cazuri rare, s-a observat o crestere a valorilor ureei sanguine, a creatininei plasmatice si a acidului uric. Sistemul hematopoietic: La o treime, pana la jumatate din numarul pacientilor, a fost observata leucopenie tranzitorie, care de regula nu a necesitat reducerea dozei. In cazul pacientilor fara aplazie medulara, trombocitopenia a fost mai putin frecventa, iar scaderea hemoglobinei si a hematocritului a fost observata foarte rar. In cazul pacientilor cu aplazie medulara insa, trombocitopenia si scaderea valorilor hemoglobinei au fost mult mai frecvent semnalate. Revenirea la valorile initiale ale parametrilor hematologici sever afectati, s-a realizat in general dupa sapte, pana la zece zile de la oprirea tratamentului cu Roferon-A. Altele: La aproximativ o jumatate din pacienti a fost semnalata hipocalcemie, lipsita insa de importanta. Hiperglicemia a fost observata in rare cazuri la pacientii care fac tratament cu Roferon-A. La unii pacienti au aparut reactii la locul injectarii. Neregularitati tranzitorii ale ciclului menstrual, incluzand cicluri menstruale prelungite, au fost constatate la maimutele rhesus la care s-au administrat doze mult mai mari de Roferon-A decat cele recomandate. Semnificatia acestor constatari nu a putut fi insa stabilita la om. Anticorpii antiinterferon: Anticorpii neutralizanti anti-proteine se pot forma la anumiti pacienti in cazul administrarii unor substante omoloage. De aceea, la anumit procent din numarul pacientilor, exista probabilitatea de a se depista anticorpi impotriva interferonilor naturali sau recombinanti. Anticorpii antiinterferon leucocitar uman pot aparea spontan in anumite afectiuni (cancer, lupus eritematos sistemic, herpes zoster), la pacienti care nu au primit niciodata interferon exogen. Anticorpii neutralizanti ai Roferon-A au fost depistati la aproximativ o cincime din pacienti in urma testelor clinice in care s-a utilizat Roferon-A, pastrat la temperatura 25 grade Celsius. Nu exista dovezi in nici una dintre indicatiile clinice ca prezenta acestor anticorpi ar afecta raspunsul pacientilor la Roferon-A. La pacientii cu hepatita C care dezvolta anticorpi neutralizanti s-a constatat o tendinta de a pierde mai repede raspunsul la tratament, in cursul acestuia, si mai devreme decat la pacientii care nu dezvolta astfel de anticorpi. Nu s-au constatat altfel de consecinte ale prezentei anticorpilor anti-Roferon-A. Nu exista inca date referitoare la anticorpii neutralizanti in urma testelor clinice efectuate utilizand Roferon-A liofilizat sau Roferon-A solutie pentru injectare, pastrat la o temperatura de 4 grade Celsius. In cadrul unor cercetari efectuate pe soareci, relativa imunogenicitate a Roferonului-A liofilizat creste in timp, atunci cand produsul este pastrat la 25 grade Celsius; nu s-a observat o astfel de crestere atunci cand Roferon-A liofilizat este pastrat la temperatura recomandata de 4 grade Celsius.