Prospect CYTOSAR, pulbere injectabila

• ATC
• Proprietati farmacodinamice
• Proprietati farmacocinetice
• Sarcina si alaptare
• Conditii de pastrare
• Interactiuni
• Doza si mod de administrare
• Supradozare
• Compozitie
• Precautii speciale
• Indicatii
• Contraindicatii
• Reactii adverse
• Incompatibilitati

Producator: Pharmacia & Upjohn

• CARBOPLATIN SINDAN 50 mg, Liofilizat pentru solutie perfuzabila intravenos
• LANVIS, tablete
• HOLOXAN, pulbere injectabila
• ALKERAN, tablete
• HYDREA, capsule
• BLEOMYCINE, fiole
• VINBLASTIN, flacon injectabil
• ADRIBLASTINA RD, pulbere liofilizata
• TAXOL, solutie perfuzabila
• ANTIFOLAN 50 mg, liofilizat pentru solutie perfuzabila

ATC

L01BC - ANALOGI AI BAZELOR PIRIMIDINICE

Proprietati farmacodinamice

Cytosar este un antimetabolit. Cu toate ca mecanismul sau de actiune nu este complet cunoscut se pare ca citarabina actioneaza prin inhibarea ADN-polimerazei. S-a mai raportat de asemenea o incorporare limitata, dar semnificativa, a citarabinei in cadrul moleculei de ADN si ARN.

Proprietati farmacocinetice

Absorbtie: Citarabina nu este activa dupa administrarea orala; mai putin de 20% din doza administrata oral este absorbita din tractul gastrointestinal. Prin perfuzie intravenoasa continua se pot obtine nivele plasmatice relativ constante. Dupa administrare subcutanata sau intramusculara a Cytosar marcat radioactiv, nivelele plasmatice maxime sunt obtinute dupa 20 pana la 60 minute de la injectie si sunt considerate mult mai mici decat cele obtinute dupa administrare intravenoasa. Exista variatii mari ale concentratiilor plasmatice ale citarabinei printre pacientii care primesc aceeasi doza de medicament. Anumite studii arata ca variatia este corelata cu raspunsul clinic. Probabilitatea de a obtine remisiunea hematologica este crescuta in cazul concentratiilor plasmatice mari. Distributie: La nivele plasmatice aflate in limite terapeutice de 0,005-1 mg/ml, 13,3% din citarabina plasmatica se leaga de proteine. Procentul de medicament legat de proteine nu depinde de concentratia medicamentului aflat in limite terapeutice. Dupa doze experimentale de 2 sau 3 g/m2 de citarabina administrate intravenos la interval de 12 ore, s-a demonstrat un grad crescut de penetrare la nivelul sistemului nervos central. Dozele de acest ordin de marime pot permite o distributie mai completa a citarabinei la nivelul durei si membranei piaarahnoide si posibil a parenchimului cerebral spre deosebire de dozele standard administrate intratecal. La pacientii carora li s-au administrat doze standard de citarabina prin perfuzie continua intravenoasa si subcutanat, nivelele din LCR nu au variat in functie de rata de administrare. Metabolizare: Citarabina este metabolizata de catre deoxicitidin-kinaza si alte nucleotid-kinaze in nucleotid trifosfat, un inhibitor activ al ADN- polimerazei. Citarabina este transformata in forma sa activa prin fosforilare in celulele blastice leucemice si in celulele normale ale maduvei spinarii. Citarabina este dezaminata rapid de catre citidin-dezaminaza in metabolitul inactiv uracilarabinozida (1-beta-D-arabinofuranoziluracil). Acest proces are loc mai ales in ficat, desi poate fi prezent intr-o masura mai mica in sange si alte tesuturi. Balanta intre concentratiile kinazei si a dezaminazei poate reprezenta un factor important in determinarea sensibilitatii sau a rezistentei celulei la actiunea citarabinei. Eliminare: Dupa administrarea intravenoasa rapida a Cytosar eliminarea sa din plasma este bifazica. Exista o faza distributiva initiala cu un timp de injumatatire de 10 minute, urmata de o faza secundara de eliminare cu un timp de injumatatire de aproximativ 1 sau 3 ore. In 24 ore aproximativ 80% din radioactivitatea administrata se regaseste in urina, din care 90% se elimina sub forma de 1-beta-D arabinofuranoziluracil.

Sarcina si alaptare

Cytosar este cunoscut ca teratogen la anumite specii de animale. Folosirea acestui tip de medicament la femei care sunt sau vor deveni insarcinate se va face numai luand in considerare beneficiul pe de o parte si posibila afectare atat pentru mama cat si pentru copil pe de alta parte. Femeile cu potential fertil trebuie sfatuite sa evite sarcina in aceasta perioada. Deoarece terapia citotoxica prezinta risc de aparitie a anomaliilor, in special in primul trimestru de sarcina, pacienta care este sau care va deveni insarcinata in timpul terapiei cu Cytosar trebuie informata asupra riscului de afectare a fatului dandu-i-se recomandari cu privire la posibila continuare a sarcinii. Daca terapia este initiata in timpul celui de-al doilea sau al treilea trimestru, exista totusi un risc, dar considerabil redus. Desi s-au nascut copii sanatosi din mame care au fost tratate pe toata perioada sarcinii, se recomanda supravegherea in continuare a acestora. Nu se cunoaste daca acest medicament se elimina prin laptele matern. Deoarece multe medicamente se elimina prin laptele matern si datorita riscului pentru reactii adverse grave dat de citarabina la sugarii alaptati la san, in decizia de a se intrerupe fie alimentatia la san, fie terapia de Cytosar trebuie sa se ia importanta administrarii medicamentului la mama.

Conditii de pastrare

A se pastra produsul sub forma nereconstituita la temperatura controlata a camerei (15 - 30 grade Celsius). Dupa reconstituirea unui diluant ce contine conservant, solutia rezultata poate fi pastrata la temperatura controlata a camerei timp de 48 de ore. Dupa reconstituirea cu un diluant fara conservant, solutia rezultata se va folosi cat mai curand posibil pentru mentinerea sterilitatii acesteia.

Interactiuni

Asocierea citarabinei cu alti agenti antineoplazici sau mielosupresivi sau cu radioterapie creste actiunea citotoxica precum si cea imunosupresiva a acestor medicamente in anumite situatii. Dupa administrarea unei doze citostatice de Cytosar apare o scadere reversibila a concentratiei plasmatice de echilibru a digoxinei si a eliminarii renale a glicozidului. Concentratiile de digoxin trebuie monitorizate indeaproape in timpul terapiei cu acest citostatic. Concentratia plasmatica de echilibru a digitoxinei nu a aparut modificata. Folosirea digitoxinei la acesti pacienti poate fi considerata ca o alternativa de tratament. Un studiu de interactiune in vitro intre gentamicina si citarabina a aratat antagonismul citarabinei fata de sensibilitatea tulpinilor de K pneumoniae. Acest sudiu sugereaza ca la pacienti aflati in tratament cu citarabina si care primesc gentamicina pentru infectia cu K. pneumoniae, lipsa unui raspuns terapeutic prompt poate indica necesitatea reevaluarii terapiei antibacteriene. S-a demonstrat clinic, la un pacient, posibila inhibitie a eficacitatii flurocitosynei in timpul terapiei cu Cytosar. Acest fapt se poate datora unei inhibitii competitive la nivelul recaptarii medicamentului.

Doza si mod de administrare

Cytosar nu este activ dupa administrarea orala. Schema si metoda de administrare variaza in functie de programul de terapie. Cytosar poate fi administrat prin perfuzie intravenoasa sau injectabil subcutanat sau intratecal. Pacientii pot tolera doze totale mai mari in cazul administrarii intravenoase rapide a medicamentului fata de administrarea prin perfuzie lenta. Acest fenomen este legat de inactivarea rapida a medicamentului precum si de expunerea de scurta durata a celulelor sensibile normale si neoplazice la concentratii semnificative dupa injectarea sa rapida. Celulele normale si neoplazice se pare ca raspund similar la metode diferite de administrare, nefiind demonstrat nici un avantaj clinic pentru nici una dintre ele. In terapia de inductie a leucemiei acute non-limfocitare, doza uzuala de citarabina in asociere cu alte medicamente antineoplazice este de 100 mg/m2/zi, administrata prin perfuzie intravenoasa continua ( zilele 1 pana la 7) sau 100 mg/m2 i.v. la interval de 12 ore (zilele 1 pana la 7). Trebuie studiata literatura de specialitate pentru recomandarile curente de tratament in cazul leucemiei acute limfocitare. Administrarea intratecala in leucemia cu afectare meningeala: Cytosar a fost folosit intratecal in leucemia acuta in doze de la 5 mg/m2 la 75 mg/m2 suprafata corporala. Rata de administrare a variat de la o singura administrare pe zi timp de 4 zile la una o data la 4 zile. Doza cea mai frecvent folosita a fost de 30 mg/m2 la fiecare 4 zile pana la normalizarea LCR urmat apoi de un tratament suplimentar. Schema de tratament folosita depinde de obicei de tipul si severitatea manifestarilor clinice ale sistemului nervos si de raspunsul la terapia anterioara. Cytosar a fost folosit intratecal impreuna cu hidrocortizon acetat de sodiu si metrotrexat, atat ca profilaxie la copiii de curand diagnosticati cu leucemie acuta limfocitara, cat si in tratamentul leucemiei cu afectare meningeala. Sullivan a raportat ca terapia ca terapia tripla in scop profilactic a prevenit afectarea SNC si a determinat o vindecare generala si o rata de supravietuire similara cu a pacientilor la care s-a folosit profilaxia initiala iradierii SNC si administrarii intratecale a metrotrexatului. Doza de Cytosar a fost de 30 mg/m2, de hidrocortizon succinat de sodiu de 15 mg/m2 si de metrotrexat de 15 mg/m2. Medicul trebuie sa cunoasca in amanuntime acest raport inainte de initierea schemei de tratament. Terapia tripla folosita in scop profilactic care urmeaza dupa un tratament eficient al episodului acut meningean poate fi folositoare. Medicul trebuie sa se familiarizeze cu literatura de specialitate curenta inainte de instituirea unui astfel de program. Administrarea la copii: Folosirea Cytosar la copii este similara celei de la adulti. Reconstituire: Cytosar este destinat in primul rand administrarii in doza unica dupa prepararea solutiei. In cazul folosirii unor doze multiple, solventul trebuie sa contina un conservant. Cytosar pulbere sterila poate fi dizolvat in apa distilata pentru injectie, clorura de sodiu 0,9% sau glucoza 5% in apa cu sau fara conservant. Pentru administrarea intratecala se recomanda clorura de sodiu 0,9% fara conservant. Concentratia maxima care se poate obtine dupa reconstituirea solutiei de Cytosar este de 100 mg/ml. Pentru a obtine o solutie cu o concentratie exacta de 100 mg/ml. Trebuie adaugate urmatoarele volume:

Supradozare

Nu exista nici un antidot pentru supradozarea cu Cytosar, 12 doze a cate 4,5 g/m2 administrate prin perfuzie i.v. timp de o ora la interval de 12 ore au determinat o crestere mare a toxicitatii ireversibile a SNC si chiar exitus.

Compozitie

- informatiile nu sunt disponibile

Precautii speciale

Reactii adverse cunoscute: deoarece Cytosar (Citarabina) este un supresor al maduvei spinarii, anemia, leucopenia, trombocitopenia, megaloblastoza si scaderea numarului de reticulocite sunt reactii care pot aparea ca rezultat al acestei terapii. Severitatea acestor reactii depinde de doza si schema de tratament. Pot aparea modificari morfologice celulare la nivelul maduvei spinarii si pe frotiul periferic. Dupa perfuzii constante timp de 5 zile sau dupa injectii de 50 mg/m2 pana la 600 mg/m2, supresia numarului leucocitelor urmeaza o curba bifazica. Indiferent de numarul initial, nivelul dozei sau schema de tratament, exista o scadere initiala care apare in primele 24 de ore cu un varf in zilele 7 pana la 9. Aceasta este urmata de o crestere rapida care atinge un varf in jurul zilei a 12 a. O a doua scadere, mai accentuata, atinge varful in zilele 15 pana la 24. In urmatoarele 2 zile exista apoi cresterea rapida deasupra nivelului precedent. Supresia trombocitelor este evidenta in a 5 a zi cu un varf atins intre zilele 12 si 15. O crestere rapida peste nivelul atins anterior apare in urmatoarele 10 zile. Complicatii infectioase: Administrarea Cytosar ca monoterapie sau terapie de asociere poate fi asociata cu infectii virale, bacteriene, fungice, parazitare sau saprofite cu multiple localizari in organism, dupa doze imunosupresive care afecteaza imunitate acelulara sau umorala. Aceste infectii pot fi usoare, dar pot fi si severe si chiar fatale. Sindromul Cytosar: S-a descris un sindrom Cytosar. El se caracterizeaza prin febra, mialgie, durere osoasa, cateodata durere toracica, rash maculo-papular, conjunctivita si o stare de rau general. Acest sindrom apare de la 6 pana la 12 ore de la administrarea medicamentului. Corticosteroizii s-au dovedit a fi benefici in tratamentul sau profilaxia acestui sindrom. Daca simptomele date de acest sindrom sunt tratabile, trebuie luati in considerare corticosteroizii odata cu continuarea terapiei cu Cytosar. Cele mai frecvente reactii adverse: anorexie, afectare hepatica, greata, febra, varsaturi, rash, diaree, tromboflebita, inflamatie sau ulceratie orala sau anala. Greata si varsaturile apar cel mai frecvent dupa administrarea intravenoasa rapida. Reactii rapide mai putin frecvente: Septicemie, pneumonie, celulita la nivelul locului de punctionare, durere abdominala, ulceratia pielii, efelide (pistrui), retentie urinara, icter, afectare renala, conjunctivita, uveita (poate aparea cu rashul), toxicitate nervoasa, ameteala, durere in gat, alopecie, ulceratii esofagiene, anafilaxie (vezi "Precautii"), esofagita, edem alergic, durere toracica, prurit, pericardita, dispnee, cefalee, urticarie. Terapia cu doze mari: Dupa doze mari (2-3 mg/m2) s-a raportat toxicitate severa uneori fatala a SNC, tractului gastrointestinal si pulmonara (diferita de cea aparuta cu doze conventionale). Aceste reactii includ: toxicitate corneeana reversibila si conjunctivita hemoragica care poate fi prevenita sau ameliorata prin profilaxia cu corticosteroizi chiar administrati local; afectare cerebrala si cerebelara care include modificari de personalitate, somnolenta si coma, de obicei reversibile; ulceratie gastro-intestinala severa incluzand pneumatosis cystoides intestinalis care poate duce la peritonita; septicemie si abces hepatic; edem pulmonar; afectare hepatica cu hiperbilirubinemie; necroza intestinala; colita necrozanta. Doi pacienti adulti cu leucemie acuta non-limfocitara au suferit neuropatie periferica motorie si senzitiva dupa terapia de consolidare cu doze mari de Cytosar, daunorubicina si asparaginaza. Pacientii tratati cu doze mari de Cytosar trebuie observati atent, deoarece in cazul aparitiei neuropatiei sunt necesare ajustari ale schemei terapeutice pentru a evita aparitia tulburarilor neurologice ireversibile. Zece pacienti tratati experimental cu doze intermediare de Cytosar (1 g/m2) cu sau fara alti agenti chimioterapici (meta AMSA, daunorubicina, etopozid) au dezvoltat pneumonie interstitiala difuza fara o cauza clara care ar putea fi legata de Cytosar. S-au raportat cazuri rare de rash cutanat sever cu descuamare. Alopecia completa este mai frecventa in cazul terapiei cu doze mari decat in cazul terapiei standard cu Cytosar. Daca se foloseste terapie cu doze mari, a nu se folosi un diluant ce contine benzilalcool. S-au raportat cazuri de cardiomiopatie urmate de deces dupa doze mari experimentale de Cytosar si ciclofosfamida in cazul pregatirii pentru transplant de maduva. Acest efect poate fi dependent de schema folosita. Dupa doze mari experimentale de Cytosar folosite pentru tratamentul recaderii leucemiei din cadrul unei institutii s-a raportat un sindrom de afectare respiratorie acuta care progreseaza rapid spre edem pulmonar si cardiomegalie pronuntata radiologic. Intr-un singur caz rezultatele acestui sindrom au fost fatale.

Indicatii

Cytosar (citarabina) este indicata in primul rand pentru terapia de inductie si de mentinere a remisiei leucemiei acute non-limfocitare la adult si copii. S-a dovedit a fi activ si in tratamentul altor leucemii, ca leucemia acuta limfocitara, leucemia mielocitara cronica (faza blastica). Cytosar poate fi folosit atat ca monoterapie cat si in asociatie cu alti agenti antineoplazici, rezultatele cele mai bune obtinandu-se in terapia combinata. Remisiile induse de terapia cu Cytosar, dar neurmate de o terapie de mentinere, au fost de scurta durata. Cytosar a fost folosit experimental in tratamentul multor boli neoplazice. In general, putini pacienti cu tumori solide au beneficiat de tratament. Copiii cu limfom non-Hodgkin au beneficiat de o schema de asociere medicamentoasa care include si Cytosar. Cytosar in doze mari de 2-3 g/m2 administrate prin perfuzie intravenoasa timp de 1 pana la 3 ore, la interval de 12 ore, timp de 2 pana la 6 zile cu sau fara terapie suplimentara cu agenti chimioterapici, s-a dovedit a fi activ in tratamentul leucemiilor cu risc scazut, leucemiilor refractare si leucemiei acute cu recadere. Cytosar ca monoterapie sau in terapie de asociere cu alte medicamente (metrotrexat, hidrocortizon succinat de sodiu) este folosit intratecal pentru profilaxia sau tratamentul leucemiei meningeale.

Contraindicatii

Cytosar (Citarabine) este contraindicat la pacientii cu hipersensibilitate la acest medicament.

Reactii adverse

Reactii adverse cunoscute: deoarece Cytosar (Citarabina) este un supresor al maduvei spinarii, anemia, leucopenia, trombocitopenia, megaloblastoza si scaderea numarului de reticulocite sunt reactii care pot aparea ca rezultat al acestei terapii. Severitatea acestor reactii depinde de doza si schema de tratament. Pot aparea modificari morfologice celulare la nivelul maduvei spinarii si pe frotiul periferic. Dupa perfuzii constante timp de 5 zile sau dupa injectii de 50 mg/m2 pana la 600 mg/m2, supresia numarului leucocitelor urmeaza o curba bifazica. Indiferent de numarul initial, nivelul dozei sau schema de tratament, exista o scadere initiala care apare in primele 24 de ore cu un varf in zilele 7 pana la 9. Aceasta este urmata de o crestere rapida care atinge un varf in jurul zilei a 12 a. O a doua scadere, mai accentuata, atinge varful in zilele 15 pana la 24. In urmatoarele 2 zile exista apoi cresterea rapida deasupra nivelului precedent. Supresia trombocitelor este evidenta in a 5 a zi cu un varf atins intre zilele 12 si 15. O crestere rapida peste nivelul atins anterior apare in urmatoarele 10 zile. Complicatii infectioase: Administrarea Cytosar ca monoterapie sau terapie de asociere poate fi asociata cu infectii virale, bacteriene, fungice, parazitare sau saprofite cu multiple localizari in organism, dupa doze imunosupresive care afecteaza imunitate acelulara sau umorala. Aceste infectii pot fi usoare, dar pot fi si severe si chiar fatale. Sindromul Cytosar: S-a descris un sindrom Cytosar. El se caracterizeaza prin febra, mialgie, durere osoasa, cateodata durere toracica, rash maculo-papular, conjunctivita si o stare de rau general. Acest sindrom apare de la 6 pana la 12 ore de la administrarea medicamentului. Corticosteroizii s-au dovedit a fi benefici in tratamentul sau profilaxia acestui sindrom. Daca simptomele date de acest sindrom sunt tratabile, trebuie luati in considerare corticosteroizii odata cu continuarea terapiei cu Cytosar. Cele mai frecvente reactii adverse: anorexie, afectare hepatica, greata, febra, varsaturi, rash, diaree, tromboflebita, inflamatie sau ulceratie orala sau anala. Greata si varsaturile apar cel mai frecvent dupa administrarea intravenoasa rapida. Reactii rapide mai putin frecvente: Septicemie, pneumonie, celulita la nivelul locului de punctionare, durere abdominala, ulceratia pielii, efelide (pistrui), retentie urinara, icter, afectare renala, conjunctivita, uveita (poate aparea cu rashul), toxicitate nervoasa, ameteala, durere in gat, alopecie, ulceratii esofagiene, anafilaxie (vezi "Precautii"), esofagita, edem alergic, durere toracica, prurit, pericardita, dispnee, cefalee, urticarie. Terapia cu doze mari: Dupa doze mari (2-3 mg/m2) s-a raportat toxicitate severa uneori fatala a SNC, tractului gastrointestinal si pulmonara (diferita de cea aparuta cu doze conventionale). Aceste reactii includ: toxicitate corneeana reversibila si conjunctivita hemoragica care poate fi prevenita sau ameliorata prin profilaxia cu corticosteroizi chiar administrati local; afectare cerebrala si cerebelara care include modificari de personalitate, somnolenta si coma, de obicei reversibile; ulceratie gastro-intestinala severa incluzand pneumatosis cystoides intestinalis care poate duce la peritonita; septicemie si abces hepatic; edem pulmonar; afectare hepatica cu hiperbilirubinemie; necroza intestinala; colita necrozanta. Doi pacienti adulti cu leucemie acuta non-limfocitara au suferit neuropatie periferica motorie si senzitiva dupa terapia de consolidare cu doze mari de Cytosar, daunorubicina si asparaginaza. Pacientii tratati cu doze mari de Cytosar trebuie observati atent, deoarece in cazul aparitiei neuropatiei sunt necesare ajustari ale schemei terapeutice pentru a evita aparitia tulburarilor neurologice ireversibile. Zece pacienti tratati experimental cu doze intermediare de Cytosar (1 g/m2) cu sau fara alti agenti chimioterapici (meta AMSA, daunorubicina, etopozid) au dezvoltat pneumonie interstitiala difuza fara o cauza clara care ar putea fi legata de Cytosar. S-au raportat cazuri rare de rash cutanat sever cu descuamare. Alopecia completa este mai frecventa in cazul terapiei cu doze mari decat in cazul terapiei standard cu Cytosar. Daca se foloseste terapie cu doze mari, a nu se folosi un diluant ce contine benzilalcool. S-au raportat cazuri de cardiomiopatie urmate de deces dupa doze mari experimentale de Cytosar si ciclofosfamida in cazul pregatirii pentru transplant de maduva. Acest efect poate fi dependent de schema folosita. Dupa doze mari experimentale de Cytosar folosite pentru tratamentul recaderii leucemiei din cadrul unei institutii s-a raportat un sindrom de afectare respiratorie acuta care progreseaza rapid spre edem pulmonar si cardiomegalie pronuntata radiologic. Intr-un singur caz rezultatele acestui sindrom au fost fatale.

Incompatibilitati

Se cunoaste ca Cytosar este incompatibil fizic cu heparina, insulina, metrotrexat, 5-fluorouracil, nafcilina, oxacilina, penicilina G si metilpredinsolon succinat de sodiu.