Prospect HYCAMTIN, pulbere injectabila

• ATC
• Indicatii si utilizare
• Precautii
• Avertisment
• Sarcina si alaptare
• Interactiuni medicamentoase
• Conditii de pastrare
• Supradozare
• Posologie si mod de administrare
• Farmacologie clinica.
• Farmacodinamie
• Forma de prezentare
• Contraindicatii
• Reactii adverse

Producator: Smithkline Beecham

• CARBOPLATIN SINDAN 50 mg, Liofilizat pentru solutie perfuzabila intravenos
• LANVIS, tablete
• HOLOXAN, pulbere injectabila
• ALKERAN, tablete
• HYDREA, capsule
• BLEOMYCINE, fiole
• VINBLASTIN, flacon injectabil
• ADRIBLASTINA RD, pulbere liofilizata
• TAXOL, solutie perfuzabila
• ANTIFOLAN 50 mg, liofilizat pentru solutie perfuzabila

ATC

L01XX - ALTE CITOSTATICE

Indicatii si utilizare

Hycamtin (topotecan clorhidrat) este indicat in tratamentul pacientilor cu carcinom metastatic ovarian dupa esecul chimioterapiei initiale sau ulterioare.

Precautii

Hycamtin este un medicament antitumoral citotoxic. Ca si in cazul altor compusi toxici, acesta trebuie preparat in prezenta unui jet de apa vertical laminar, purtand manusi si haine de protectie. Daca solutia de Hycamtin vine in contact cu tegumentul, acesta se va spala imediat, pe indelete, cu apa si sapun. In cazul contactului cu mucoasele, acestea se clatesc abundent cu apa. Prepararea pentru administrarea intravenoasa: Continutul fiecarui flacon de Hycamtin 4 mg se dizolva in 4 ml apa distilata pentru uz parenteral. Apoi, inainte de administrare, se dilueaza un volum corespunzator din solutia obtinuta, fie in solutie i.v. NaCl 0,9%, fie in solutie i.v. Dextroza 5%. Deoarece forma liofilizata nu contine conservanti, produsul trebuie folosit imediat dupa preparare.

Avertisment

Hycamtin (topotecan clorhidrat) injectabil trebuie administrat sub supravegherea unui medic cu competenta in administrarea chimioterapicelor in cancer. Interventia corecta in cazul unor complicatii este posibila doar daca exista la indemana mijloace adecvate de diagnostic si tratament. Nu vor fi tratati cu Hycamtin pacientii avand la numaratoarea neutrofilelor valori mai mici de 1500 neutrofile/mm3. Pentru a preveni supresia medulara, in special neutropenia care poate fi severa si poate cauza infectii si deces, este necesara masurarea repetata a numarului de elemente sanguine periferice la toti pacientii tratati cu Hycamtin.

Sarcina si alaptare

Sarcina: categoria D de sarcina (vezi "Avertisment"). Alaptare: Nu se stie daca medicamentul este excretat in laptele uman. Alaptarea trebuie intrerupta la femeile sub tratament cu topotecan (vezi "Contraindicatii").

Interactiuni medicamentoase

Administrarea concomitenta a G-CSF poate prelungi durata neutropeniei. In consecinta, daca se intentioneaza administrarea de G-CSF, aceasta nu se va face inainte de ziua 6 a curei terapeutice, la 24 de ore de la administrarea ultimei doze de Hycamtin. Mielosupresia a fost mai severa in cazul administrarii Hycamtinului in combinatie cu cisplatina (fapt demonstrat in etapa I a studiilor clinice). In cadrul unui studiu efectuat asupra administrarii concomitente de cisplatina 50 mg/m si Hycamtin 1,25 mg/m/zi x 5 zile, unul din trei pacienti a manifestat neutropenie timp de 12 zile, iar un al doilea pacient a dezvoltat septicemie neutropenica fatala. Nu exista suficiente informatii pentru a stabili un regim sigur si eficace de Hycamtin in combinatie cu cisplatina.

Conditii de pastrare

Flacoanele se pastreaza la adapost de lumina, in ambalajul original, la o temperatura de sub 30 grade Celsius.

Supradozare

Nu se cunoaste antidotul impotriva supradozarii cu Hycamtin. Se poate anticipa ca mielosupresia este principala complicatie a supradozarii. Valoarea DL10 la soarecii carora li s-a administrat Hycamtin sub forma de perfuzie unica a fost de 75 mg/m (CI95%:47-97).

Posologie si mod de administrare

Inaintea administrarii primei cure de Hycamtin, pacientii trebuie sa prezinte in sangele periferic peste 1500 neutrofile/mm si peste 100.000 trombocite/ mm. Doza recomandata de Hycamtin (topotecan clorhidrat) este de 1,5 mg/m, administrata zilnic sub forma de perfuzie cu o durata de 30 de minute, timp de 5 zile, cu incepere din ziua 1 a unei cure de 21 de zile. Se recomanda minimum 4 astfel de cure, deoarece intervalul mediu de timp pana la raspuns este de 9 pana la 12 saptamani confrom datelor obtinute din 3 studii clinice. In cazul instalarii neutropeniei severe in timpul unei cure de tratament, in curele ulterioare doza va trebui redusa cu 0,25 mg/m. De asemenea, in cazul unei neutropenii severe se mai poate administra G-CSF la sfarsitul curei urmatoare (inainte de a trece la reducerea dozei), cu incepere din ziua 6 a curei (la 24 de ore de la incheierea administrarii de topotecan). Ajustarea dozei la anumite grupe de pacienti: Disfunctii hepatice: Nu pare a fi necesara ajustarea dozei la pacientii cu disfunctie hepatica (bilirubinemia intre 1,5 -10 mg/dL). Disfunctii renale: In cazurile usoare (Clearance-ul creatininei intre 40 si 60 ml/min) nu pare a fi necesara modificarea dozei. In cazurile moderate (Clearance-ul creatininei intre 20 si 39 ml/min) se recomanda ajustarea dozei la 0,75 mg/m. Nu exista date suficiente cu privire la pacientii cu disfunctie renala severa pentru a putea recomanda o posologie adecvata. Batrani: Nu pare a fi necesara modificarea dozei (exceptand modificarile impuse de o eventuala disfunctie renala).

Farmacologie clinica.

Mod de actiune: Topoizomeraza I favorizeaza destinderea ADN-ului prin inducerea formarii reversibile de portiuni monocatenare. Topotecanul se leaga de complexul topoizomeraza I-ADN si impiedica reatasarea acestor portiuni monocatenare. Citotoxicitatea topotecanului pare a se datora alterarii ADN-ului dublu catenar format in cursul sintezei de ADN, cand enzimele de replicare interactioneaza cu complexul ternar alcatuit din topotecan, topoizomeraza I si ADN. Celulele de mamifere nu vor putea reface in mod eficient aceste rupturi ale dublei catene. Farmacocinetica: Farmacocinetica topotecanului a fost evaluata la pacientii bolnavi de cancer, in urma administrarii de doze cuprinse intre 0,5 si 1,5 mg/m2 in perfuzie timp de 30 de minute. Topotecanul dezvolta o farmacocinetica multiexponentiala cu un timp de injumatatire final de 2 - 3 ore. Expunerea totala (AUC) este aproximativ proportionala cu doza. Topotecanul se leaga de proteinele plasmatice in proportie de aproximativ 35%. Metabolism si eliminare: Topotecanul sufera la nivelul lactonei din structura sa un proces reversibil, pH dependent, de hidroliza; lactona este forma activa farmacologic. La un pH 4, lactona este singura forma prezenta, in vreme ce la un pH fiziologic predomina forma hidroxiacida cu inelul deschis. Studiile in vitro asupra microzomilor hepatici umani arata ca metabolizarea topotecanului la forma N-demetilata reprezinta o cale metabolica minora. La om, aproximativ 30% din doza este excretata in urina, clearanceul renal fiind un factor determinant in procesul eliminarii topotecanului (vezi Grupe populationale speciale). Grupe populationale speciale: Sexul: Media generala a clearanceului plasmatic al topotecanului la pacientii de sex masculin a fost cu aproximativ 24% mai mare decat la cei de sex feminin, aceasta diferenta reflectand in mare masura diferenta de greutatea corporala dintre cele doua sexe. Varstnicii: Farmacocinetica topotecanului nu a fost studiata in mod special la varstnici, dar analiza farmacocineticii populationale la femei nu a demonstrat ca varsta ar constitui un factor semnificativ. Clearanceul renal scazut, frecvent intalnit la varstnici, reprezinta un indice mai important al epurarii topotecanului. Rasa: Influenta rasei asupra farmacocineticii topotecanului nu a fost studiata. Disfunctii renale: La pacientii cu disfunctii renale usoare (clearanceul creatininei cuprins intre 40 si 60 ml/min), clearanceul plasmatic de topotecan este scazut la aproximativ 67% din valoarea prezenta la pacientii cu functie renala normala. La pacientii cu disfunctii renale moderate (Clcr cuprins intre 20 si 39 ml/min), clearanceul plasmatic de topotecan este scazut la aproximativ 34% din valoarea prezenta la lotul de control, cu o crestere a timpului de injumatatire. Timpul mediu de injumatatire, evaluat la trei pacienti cu disfunctii renale, a fost de aproximativ 5 ore. Se recomanda ajustarea dozelor la astfel de pacienti (vezi "Posologie" si "Mod de administrare"). Disfunctii hepatice: Clearanceul plasmatic de topotecan la pacientii cu disfunctii hepatice (niveluri de bilirubina serica cuprinse intre 1,7 si 15 mg/dl) este scazut la aproximativ 67% din valoarea constatata in absenta disfunctiei hepatice. Timpul de injumatatire al topotecanului a fost usor crescut, de la 2 ore la 2,5 ore. Pacientii cu disfunctii hepatice au tolerat insa dozele de topotecan recomandate uzual (vezi "Posologie" si "Mod de administrare").

Farmacodinamie

Fenomenul toxic care impune limitarea dozei de topotecan este aparitia leucopeniei. Numaratoarea leucocitara demonstreaza valori ce scad odata cu cresterea AUC sau a dozei de topotecan. Administrarea unei doze de 1,5 mg/m2/zi topotecan timp de 5 zile, este urmata de descresterea numarului de elemente albe cu pana la 80-90%, scadere observata in mod caracteristic dupa primul ciclu terapeutic.

Forma de prezentare

Hycamtin (topotecan clorhidrat) injectabil, este prezentat in flacoane monodoza de 4 mg (baza), in cutii de cate 5 flacoane.

Contraindicatii

Hycamtin este contraindicat la pacientii care prezinta in antecedente reactii de hipersensibilitate la topotecan sau la oricare din substantele care intra in compozitia acestuia. Hycamtin nu se administreaza in timpul sarcinii sau in perioada de alaptare; de asemenea, nu se administreaza la pacientii cu mielosupresie severa.

Reactii adverse

Informatiile cuprinse in aceasta sectiune se bazeaza pe experienta rezultata din tratamentul cu Hycamtin a 452 de pacienti cu carcinom metastatic ovarian. Tabelul 2 ilustreaza principalele reactii toxice hematologice, iar tabelul 3 ilustreaza reactiile toxice nehematologice ce au survenit la cel putin 19% din pacienti. Hematologice: (vezi "Avertismente").